SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF) betrifft einen erheblichen Anteil aller Herzinsuffizienzpatienten und nimmt mit steigendem Lebensalter, arterieller Hypertonie, Adipositas und Diabetes zu. Definiert wird sie über Symptome und Zeichen der Herzinsuffizienz bei einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von 50 Prozent oder mehr, zusammen mit Belegen einer diastolischen Funktionsstörung und erhöhter Füllungsdrücke, meist gestützt durch erhöhte natriuretische Peptide (BNP oder NT-proBNP) und die Echokardiographie. Anders als bei der Form mit reduzierter Pumpfunktion (HFrEF) fehlten hier über lange Zeit Therapien, die harte Endpunkte beeinflussen. Diuretika linderten die Stauungssymptomatik, doch ein prognostischer Effekt ließ sich für die meisten klassischen Herzinsuffizienzmedikamente in dieser Gruppe nicht belegen. Mit den SGLT2-Inhibitoren hat sich diese Situation verschoben.

Klinisch imponiert die HFpEF vor allem durch Belastungsdyspnoe, verminderte Leistungsfähigkeit und Zeichen der Stauung, während die systolische Auswurfleistung erhalten bleibt. Die Diagnose ist anspruchsvoller als bei der HFrEF, weil dieselben Symptome durch Adipositas, Dekonditionierung, Lungenerkrankungen oder Anämie erklärbar sein können. Diagnostische Algorithmen kombinieren daher klinische Wahrscheinlichkeit, natriuretische Peptide und echokardiographische Parameter der diastolischen Funktion; in unklaren Fällen können Belastungstests oder eine invasive Druckmessung ergänzt werden. Typisch ist ein Patientenkollektiv im höheren Lebensalter mit multiplen kardiometabolischen Begleiterkrankungen, was die Therapie zusätzlich prägt.

Vom Antidiabetikum zur Herzinsuffizienztherapie

SGLT2-Inhibitoren, die sogenannten Gliflozine, wurden ursprünglich zur Blutzuckersenkung bei Typ-2-Diabetes entwickelt. Sie hemmen den Natrium-Glukose-Kotransporter 2 im proximalen Tubulus der Niere und vermindern so die Rückresorption von Glukose und Natrium, was zu einer vermehrten renalen Glukose- und Natriumausscheidung führt. Auffällig war früh, dass der günstige Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse und Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen über die reine Glukosesenkung hinausging und auch bei Menschen ohne Diabetes auftrat. Das lenkte die Aufmerksamkeit auf Mechanismen jenseits des Stoffwechsels. Aus einer primär antidiabetischen Substanz wurde so schrittweise ein Grundpfeiler der Herzinsuffizienz- und Nephrologietherapie, dessen Nutzen sich gerade nicht über die Blutzuckersenkung erklären lässt.

Wirkmechanismen jenseits der Glukosesenkung

Der kardiale und renale Nutzen ist multifaktoriell und wird durch mehrere zusammenwirkende Prinzipien erklärt:

• Glukosurie und osmotische Diurese: Der Glukoseverlust über den Urin geht mit einem milden osmotischen Effekt einher und trägt zu einer moderaten Kalorien- und Gewichtsreduktion bei.
• Natriurese und Volumenentlastung: Die zusätzliche Natriumausscheidung entlastet das Volumen und senkt die Füllungsdrücke, ohne die neurohormonale Gegenregulation so stark zu aktivieren wie klassische Schleifendiuretika. Vermutet wird eine bevorzugte Reduktion des interstitiellen gegenüber dem intravasalen Volumen.
• Vor- und Nachlastsenkung: Die hämodynamische Entlastung wirkt günstig auf den enddiastolischen Druck des linken Ventrikels, der bei HFpEF im Zentrum der Beschwerden steht.
• Kardiales Substrat und Energetik: Diskutiert wird eine Verschiebung des myokardialen Energiestoffwechsels hin zu effizienteren Substraten wie Ketonkörpern sowie ein günstiger Einfluss auf den Natrium-Wasserstoff-Austauscher der Kardiomyozyten.
• Entzündung und oxidativer Stress: Experimentelle Daten deuten auf antiinflammatorische und antifibrotische Effekte, die dem strukturellen Remodeling entgegenwirken könnten.
• Nephroprotektion: Über eine Wiederherstellung des tubuloglomerulären Feedbacks und eine Senkung des intraglomerulären Drucks verlangsamen Gliflozine den Nierenfunktionsverlust, was bei der häufig eingeschränkten Nierenfunktion dieser Patienten bedeutsam ist.

Studienlage und Stellenwert

Für die HFpEF gehören SGLT2-Inhibitoren zu den wenigen Wirkstoffen, für die in randomisierten, placebokontrollierten Studien eine Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienz-Hospitalisierung gezeigt wurde. Getragen wird dieser Effekt vor allem durch weniger stationäre Aufnahmen wegen dekompensierter Herzinsuffizienz, während sich ein isolierter Effekt auf die Mortalität in dieser Gruppe weniger deutlich abbildet. Bemerkenswert ist die Konsistenz über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion und weitgehend unabhängig vom Diabetesstatus. Aktuelle Leitlinien führen die Substanzklasse deshalb als Basisbaustein der Herzinsuffizienztherapie über alle EF-Bereiche, also bei reduzierter, leicht reduzierter und erhaltener Funktion. Für die Praxis heißt das: Die Indikation wird aus der Herzinsuffizienz selbst abgeleitet und nicht an die Stoffwechsellage geknüpft.

Praktische Anwendung und eGFR-Grenzen

Die Anwendung ist im Alltag vergleichsweise unkompliziert. Eine Titration wie bei Betablockern oder RAAS-Hemmern entfällt, die Substanzen werden in fester Dosis einmal täglich gegeben. Einige Punkte verdienen Aufmerksamkeit:

• Nierenfunktion: Die glukosurische und damit blutzuckersenkende Wirkung nimmt mit fallender eGFR ab, der kardiale und renale Nutzen bleibt jedoch bis in niedrigere Bereiche erhalten. Für die Herzinsuffizienz- und Nierenindikation ist ein Beginn bis zu deutlich reduzierten eGFR-Werten möglich; die jeweils zugelassenen Untergrenzen der einzelnen Präparate sind zu beachten. Ein initialer, reversibler Abfall der eGFR nach Therapiebeginn ist zu erwarten und spiegelt die intrarenale Hämodynamik wider; er ist kein Grund zum Absetzen, sofern er sich im erwarteten Rahmen bewegt und danach stabilisiert.
• Volumenstatus: Zu Beginn kann eine Reduktion begleitender Schleifendiuretika sinnvoll sein, um eine Hypovolämie und symptomatische Hypotonie zu vermeiden. Besonders bei älteren, gebrechlichen Patienten ist auf Zeichen der Exsikkose und auf orthostatische Beschwerden zu achten.
• Genitale Mykosen: Durch die Glukosurie treten genitale Pilzinfektionen etwas häufiger auf. Aufklärung und Hygienehinweise reichen meist aus; schwere Weichteilinfektionen sind sehr selten.
• Euglykämische Ketoazidose: Selten, aber relevant, insbesondere perioperativ, bei ausgeprägtem Fasten, schwerer Erkrankung oder starkem Alkoholkonsum. Die Blutglukose kann dabei normal oder nur leicht erhöht sein, was die Diagnose verschleiert. Eine vorübergehende Pausierung vor größeren Eingriffen und in katabolen Situationen ist üblich.

Patienten sollten über ausreichende Flüssigkeitszufuhr und über das Aussetzen der Einnahme bei akuten fieberhaften Erkrankungen mit Erbrechen oder Durchfall (Sick-Day-Regel) informiert werden. Kontraindiziert sind Gliflozine beim Typ-1-Diabetes im Regelfall wegen des Ketoazidoserisikos.

Einordnung in die Gesamttherapie

Bei der HFpEF stehen neben dem SGLT2-Inhibitor die konsequente Behandlung der Begleiterkrankungen und die symptomorientierte Diuretikatherapie im Vordergrund. Arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern, koronare Herzkrankheit, Adipositas und Schlafapnoe sind gezielt anzugehen, da sie den Verlauf wesentlich mitbestimmen. Anders als bei der HFrEF, wo Betablocker, RAAS-Hemmer und Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten den prognostischen Kern bilden, ist die evidenzbasierte Basis bei erhaltener Funktion schmaler; der SGLT2-Inhibitor ist hier die Substanzklasse mit der belastbarsten Datenlage. Ein praktischer Vorzug liegt darin, dass ein und dieselbe Substanz kardiale, renale und metabolische Effekte vereint und sich damit gut in ein Regime bei multimorbiden, häufig niereninsuffizienten Patienten einfügt. Relevante Arzneimittelinteraktionen sind selten; unter der Kombination mit Schleifendiuretika oder blutdrucksenkenden Substanzen ist zu Therapiebeginn auf Volumenstatus und Blutdruck zu achten. Eine laufende Verlaufskontrolle von Nierenfunktion und Elektrolyten rundet die sichere Anwendung ab.